Что такое трансплантация костного мозга и для чего она нужна при раке крови

Лейкоз после пересадки костного мозга

Отвечаем на самые важные вопросы про лейкоз

» title=»Показать лейкоз может исследование периферической крови
» itemprop=»contentUrl»>

Показать лейкоз может исследование периферической крови

Фото: Сергей Яковлев

В сентябре мы познакомились с архангелогородкой Вероникой Рожновской, жизнь которой изменилась, когда у её дочери Даши диагностировали лейкоз. Девочка в тот момент училась в пятом классе, а на недомогания врачи не обращали должного внимания. Специалисты отмечают, что рак крови действует тем агрессивнее, чем моложе организм, который поражает болезнь. На другие важные вопросы об этом раке отвечают профессор кафедры онкологии и медицинской радиологии Уральского государственного медицинского университета Сергей Берзин и гематолог из Уфы Нэлли Янтурина.

Что такое лейкоз?

Лейкоз — опухолевое заболевание клеток крови. При лейкозе происходит патологическая трансформация лейкоцитов и их бесконтрольное деление. В итоге они замещают собой нормальные клетки костного мозга, из которых образуются циркулирующие в крови лейкоциты, эритроциты и тромбоциты.

Острый и хронический лейкозы: каковы их особенности?

При острых лейкозах больше так называемых «молодых» форм изменённых лейкоцитов, при хронических — клетки более зрелые, они накапливаются в печени, селезёнке, лимфатических узлах. Симптомы острого лейкоза развиваются более быстро, за несколько дней или недель. В этом случае нужно как можно быстрее госпитализировать больного.

При хронических лейкозах деление клеток идёт медленнее, и клиника тоже развивается с меньшей скоростью. Лейкозный клон током крови разносится по всей кроветворной ткани. Органами-мишенями, где откладываются метастазы, становятся почки и кости. Оседая в костной ткани, эти клетки, по-другому они называются миеломные, нарушают ее структуру. Это может проявляться частыми переломами, болью в позвоночнике, ребрах. Хронические лейкозы могут годами протекать без каких-либо явных отклонений в самочувствии, тогда выявить их можно только при исследовании крови.

С чего начинается рак крови?

Начало заболевания нередко протекает без выраженных симптомов. Больные отмечают общую слабость, утомляемость, неопределенную боль в костях, непостоянную температуру по вечерам в пределах 37,1–38 градусов. Но уже в этот период у некоторых больных можно обнаружить небольшое увеличение лимфатических узлов, селезенки. В анализе крови тоже будут изменения — повышение или снижение количества лейкоцитов, анемия.

Симптомы рака крови

Лейкоз может проявляться разнообразными симптомами. При острой форме пациенты могут жаловаться, что стали часто простывать, у них возникли инфекционные осложнения или синяки на теле, а кого-то будет беспокоить резкая потеря веса, появление шишек на теле или увеличение лимфоузлов.

Симптомы лейкоза неспецифичны, они таковы:

  • слабость;
  • головокружения;
  • высокая температура без явных на то причин;
  • боли в руках и ногах;
  • кровотечения.

При замещении патологически размножающимися лейкоцитами других клеток крови на первое место выходят анемии и кровотечения из-за уменьшения числа других клеток крови — эритроцитов и тромбоцитов. Из-за накопления лейкоцитов в лимфоузлах, печени или селезёнке эти органы могут увеличиться, но обнаружить эти симптомы уже может только врач.

Чем страшен лейкоз?

При лейкозе субстратом опухоли является костный мозг, который находится во всех трубчатых и плоских костях. Здесь же развиваются предшественники крови: эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Когда в ткани начинают развиваться опухолевые клетки, места для нормальных здоровых клеток крови просто не остается. Если в случае с раком желудка пораженный участок можно удалить, вовремя провести химиотерапию и добиться длительной ремиссии, то при раке крови такая тактика не приемлема.

Как диагностируют лейкоз?

Назначается специфическое обследование — стернальная пункция: делается прокол грудины, берется на анализ костный мозг и изучается его клеточный состав. Если пункция окажется недостаточно информативной, назначают дополнительное исследование — прибегают к трепанобиопсии крыла подвздошной кости. Диагноз «лейкоз» ставится по результатам биопсии. Бывает, что диагноз ставится случайно при профосмотре или заполнении санаторно-курортной карты: при исследовании периферической крови обнаруживаются миелоциты.

У кого может быть обнаружен лейкоз?

Есть формы острого лейкоза, которые могут развиваться с первых дней жизни человека. Хроническим формам лейкоза подвержены люди старшего возраста. Чем моложе возраст, тем агрессивнее протекает болезнь, но при современных методиках лечения больной может жить до 5–7 лет. На течение хронического миелолейкоза (и это научно доказано) большое влияние оказывает состояние нервной системы больного — если есть стрессы, депрессии, люди сгорают буквально на глазах.

Этапы лечения рака крови

Лечение лейкоза — это достаточно длительный процесс. В среднем на достижение ремиссии при острых лейкозах уходит от 3 месяцев до 2–3 лет.

Первый и самый сложный этап в лечении острого лейкоза — это интенсивная химиотерапия, с помощью которой мы должны убить опухолевые клетки. Пациенты должны находиться в специальном асептическом блоке, в котором созданы стерильные условия, чтобы исключить их контакт с любой инфекцией. Больные в этот момент не имеют никаких собственных факторов защиты, потому что кроветворение у них пострадало от самой болезни и применяемых химиопрепаратов. Для закрепления результатов терапии после этапа восстановления (или поддержки ремиссии) принимается решение о необходимости трансплантации костного мозга.

Читайте также:  Пищеварительная система человека — строение, функции

Любая, даже самая дорогая химиотерапия имеет свой предел, отмечают спикеры, а «шагнуть» выше этого предела может только пересадка костного мозга от здорового донора.

Какие виды пересадки костного мозга могут быть использованы?

Пересадку можно делать, если пациента ввели в ремиссию. Она бывает двух видов: аутотрансплантация, когда пересаживается костный мозг самого больного, и аллотрансплантация, в этом случае ткани забирают у донора.

В первом случае у пациента из вены берется периферическая кровь, из нее при помощи сепаратора извлекают стволовые клетки, консервируют и передают на хранение в банк. Затем пациенту проводят сильнейшую химиотерапию, а следом проводят пересадку — так же, через вену, вводят стволовые клетки, и они начинают творить новое потомство. Технически это выглядит как переливание крови. Пересадка может быть сделана и при хроническом лейкозе.

Аллотрансплантация дает хорошие результаты, если доноры — родные сестра или брат, у них самый близкий фенотип. Пересадка даже от двоюродных родственников не всегда бывает столь успешна, но все равно это шанс на то, что человек будет жить.

Кто может стать донором костного мозга?

Лучшие доноры костного мозга — это мужчины в возрасте 30–40 лет, семейные, имеющие постоянное место работы. Желательно — на промышленном производстве, на заводах. Практика показывает, что именно такие люди относятся к донорству с наибольшей ответственностью.

Женщина тоже может стать донором костного мозга. Но здесь важно учесть, что после родов и беременностей в крови у женщин циркулируют антитела, и их лейкоциты уже настроены бороться с чужеродными антигенами. Поэтому результат пересадки может оказаться хуже.

Трансплантация костного мозга/кроветворных стволовых клеток

Трансплантация костного мозга/кроветворных стволовых клеток — эффективный метод лечения заболеваний системы крови, врожденных и приобретенных иммунодефицитов, аутоиммунных заболеваний нервной системы и соединительной ткани, а также отдельных форм злокачественных новообразований у детей и взрослых. Ежегодно в мире выполняется более 50000 трансплантаций костного мозга. Для многих пациентов трансплантация подарила шанс на избавление от страшного недуга. Трансплантация позволяет не только получить длительные и устойчивые ремиссии заболевания, когда традиционное лечение является бессильным, но при ряде заболеваний полностью излечиться от тяжелой болезни.

Технология и виды трансплантации

Технология проведения трансплантации костного мозга или кроветворных стволовых клеток периферической крови предполагает внутривенное введение в организм пациента предварительно забранной у донора или самого пациента и, специально обработанной суспензии костного мозга или стволовых кроветворных клеток периферической крови. Значительно реже, в основном у детей, применяются кроветворные стволовые клетки пуповинной крови. Как правило, проведению трансплантации предшествует интенсивная химиотерапия, основной целью которой является максимальная редукция опухолевых клеток и клеток иммунной системы.

В зависимости от источника трансплантируемых клеток выделяют:

  • Аллогенную трансплантацию костного мозга/стволовых кроветворных клеток периферической крови. При этом типе трансплантации источником кроветворных клеток является здоровый человек (донор) имеющий генетическое сходство с пациентом (реципиентом) по определенным генетическим параметрам. Донор может быть родственным (брат, сестра, родители) или неродственным.
  • Аутологичную трансплантацию костного мозга/стволовых кроветворных клеток периферической крови — источником стволовых клеток или костного мозга является сам пациент.
  • Сингенную трансплантацию костного мозга/стволовых кроветворных клеток периферической крови, которая является видом аллогенной трансплантации. Донором при сингенной трансплантации является монозиготный (генетически сходный) близнец пациента.

Аутологичная трансплантация — это вид трансплантации, при котором пересаживают собственные кроветворные клетки пациента, содержащиеся в костном мозге, периферической или пуповинной крови. С середины годов XX века костный мозг для трансплантации применяется все реже, что обусловлено появлением специальной аппаратуры для получения стволовых клеток из периферической крови (сепараторы стволовых клеток). Сепараторы клеток крови позволили сделать процедуру получения кроветворных стволовых клеток значительно более эффективной и безопасной. Полученный продукт кроветворных стволовых клеток (костный мозг, периферическая кровь, пуповинная кровь), замораживается и хранится необходимое время в среде жидкого азота при -197°С. Размороженные клетки возвращаются (трансплантируются) пациенту путем внутривенной инфузии. Как правило, перед трансплантацией проводится интенсивная химиотерапия, позволяющая максимально удалить опухолевые клетки из организма и преодолеть их лекарственную устойчивость к химиопрепаратам.

Успех трансплантации зависит от активности самого заболевания (состояние ремиссии) и физического состояние пациента (возраст, сопутствующие заболевания, функциональное состояние основных органов и систем).

Показаниями для проведения аутологичной трансплантации являются:

  • Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз), неходжкинские лимфомы — трансплантация проводится при неэффективности стандартной терапии или рецидиве (возврате) заболевания.
  • Множественная миелома — проводится как один из основных этапов лечения большинству из впервые выявленных пациентов.
  • Острые лейкозы — рассматриваются как противопоказание для аутологичной трансплантации за исключением острого промиелоцитарного лейкоза или в рамках исследовательских протоколов.
  • Злокачественные опухоли некроветворной системы — рак яичка, некоторые виды сарком (в частности, саркома Юинга), глиобластома у детей.
  • Аутоиммунные заболевания — рассеянный склероз, другие аутоиммунные заболевания нервной системы, системная склеродермия, тимома.
Читайте также:  МЕТИЛДОФА инструкция по применению, цена и аналоги

Аллогенная трансплантация — вид трансплантации при котором пересаживают донорские кроветворные клетки (костный мозг, кроветворные стволовые клетки периферической крови, кроветворные клетки пуповинной крови), полностью или частично совместимые по генетическому признаку. Вероятность генетического совпадения схожести кроветворной ткани родственников составляет не более 25%. Поэтому в последнее время все чаще используется частично совместимые кроветворные клетки доноров не родственников. Поиск неродственного донора осуществляется в регистре доноров костного мозга, в котором подбирается совместимый с пациентом донор. Совместимость определяется после проведения лабораторных тестов, которые определяют генетический профиль тканей донора и пациента, это исследование называется HLA-типирование — антигены тканевой совместимости (human leucocyte antigens). Для исследования достаточно крови донора и реципиента. В Российской федерации имеются два регистра костного мозга: ФГБУ НМИЦ гематологии Минздрава России, г. Москва и ФГБУ Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ФМБА России, г. Киров.

Показанием для этого вида трансплантации являются:

  • Острые лейкозы и отдельные формы хронических лейкозов — в первую и последующие ремиссии.
  • Тяжелая апластическая анемия — при отсутствии эффекта от иммуносупрессивной терапии или рецидив после ее проведения.
  • Врожденные иммунодефицитные состояния у детей.
  • Рецидивы лимфомы после аутологичной трансплантации.

В клинике гематологии и клеточной терапии им. А.А. Максимова ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России выполняется более 200 различных видов трансплантаций кроветворных стволовых клеток. Коллектив клиники, ежедневно заботясь о здоровье пациентов, искренне верит, что трансплантация периферических стволовых кроветворных клеток — это путь к Вашему выздоровлению.

Трансплантация костного мозга и стволовых клеток

Общие принципы

Трансплантация костного мозга (ТКМ) / стволовых кроветворных клеток периферической крови (ТСКК) — метод лечения гематологических, онкологических и аутоиммунных заболеваний, при котором пациенту после проведения интенсивной иммуносупрессивной терапии с применением больших дозы цитостатических препаратов (иммуносупрессантов), вводят предварительно заготовленный костный мозг или стволовые кроветворные клетки периферической крови (СКК). Ежегодно в мире выполняется около 150 000 ТКМ и ТСКК, причем количество операций постоянно увеличивается.

ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ О СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТКАХ

Недифференцированная стволовая клетка, происходящая из бластоцисты, является родоначальницей всех клеток организма, в том числе и стволовой кроветворной клетки (СКК).

Основными свойствами стволовой кроветворной клетки являются возможность дифференцироваться в направлении любого из ростков кроветворения и способность к самоподдержанию.


Колонии стволовых кроветворных клеток (электронная микроскопия)

Мононуклеарная фракция, обогащенная клетками CD34, окрашена по Маю-Грюнвальду с докраской по Гимзе. Стволовые клетки, несущие маркер CD34, внешне напоминают малые и средние лимфоциты.

ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА

Первые работы, посвященные терапевтическому использованию костного мозга, были выполнены в последней декаде XIX века, независимо друг от друга Brown-Sequard, d»Arsonval, Fraser, Billings и Hamilton, которые применяли экстракт костного мозга животных для лечения больных различными видами анемий. Несмотря на положительный эффект, отмеченный всеми авторами, в течение последующих пятидесяти лет использование данной методики носило спорадический характер и не выходило за рамки клинического эксперимента до 1937 года когда Schretzenmayr впервые произвел парентеральное (внутримышечное) введение костного мозга, а в 1939 году Osgood выполнил первое внутривенное введение костного мозга.

Результаты экспериментальных исследований привели клиницистов к идее использования ТКМ при заболеваниях, связанных с поражением костного мозга (лейкозы, апластическая анемия), а также при радиационных воздействиях и проведении химиотерапии, однако основные теоретические и практические проблемы проведения ТКМ удалось преодолеть в 60-е годы. С этого времени ТКМ является одним из методов лечения различных заболеваний крови и иммунной системы.

ВИДЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ КОСТНОГО МОЗГА

Выделяют два основных вида ТКМ:

  • 1)аллогенную (АллоТКМ) — при которой больному вводится костный мозг от родственного или неродственного совместимого донора;

Разновидностью АллоТКМ является сингенная ТКМ (трансплантация от однояйцевого близнеца).

  • 2)аутологичную (АутоТКМ) — когда реципиент получает предварительно заготовленный собственный костный мозг;

ПОКАЗАНИЯ К ТРАНСПЛАНТАЦИИ КОСТНОГО МОЗГА

Аллогенная трансплантация костного мозга:

  • 1) острые лейкозы;
  • 2) хронический миелолейкоз;
  • 3) тяжелая апластическая анемия;
  • 4) гемоглобинопатии;
  • 5) врожденные иммунодефициты и нарушения метаболизма.

Аутологичная трансплантация костного мозга:

  • 1) злокачественные лимфомы;
  • 2) некоторые солидные опухоли;
  • 3) аутоиммунные заболевания.

В связи с ограниченным количеством родственных гистосовместимых доноров, которые имеются лишь у 20- 25% больных, в последние годы нашла применение АлТКМ от неродственных HLA-идентичных доноров. Для этих целей созданы международные регистры, позволяющие подобрать потенциального донора костного мозга и оптимизировать прогноз у пациентов, для которых АллоТКМ предпочтительнее (острые лейкозы, хронический миелолейкоз) или является методом выбора (апластическая анемия, гемоглобинопатии, иммунодефициты, нарушения метаболизма). Общее число зарегистрированных доноров в мире превышает 5 миллионов человек, в том числе в России — около 10 тысяч.

С развитием появлением колониестимулирующих факторов и развитием технологий клеточной сепарации с 70-х годов для получения гемопоэтических клеток крови вмести костного мозга стали использовать стволовые клетки периферической крови.

Применение клеточных сепараторов значительно упростило проведение процедуры получения стволовых клеток крови, уменьшило число осложнений связанных с дачей наркоза и травматическим повреждения костной ткани.

Еще одним потенциальным источником СКК является пуповинная кровь, основным преимуществом которой является меньшая иммуногенность, однако малое количество стволовых клеток в материале ограничивает ее применение и используется преимущественно в педиатрии или у пациентов с массой тела до 50 кг.

Читайте также:  Даклинза® - инструкция по применению, состав, аналоги препарата, дозировки, побочные действия

Методика проведения миелотрансплантации различается в зависимости от ее вида (аллогенная или аутологичная), нозологической формы заболевания и ряда других факторов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МИЕЛОТРАНСПЛАНТАЦИИ

При любой методике ТКМ/ТСКК можно выделить следующие этапы:

  • 1) определение показаний и противопоказаний;
  • 2) выбор донора (при аллогенной трансплантации);
  • 3) получение костного мозга/стволовых клеток их обработка, хранение и введение;
  • 4) кондиционирование (иммуносупрессивная терапия);
  • 5) профилактика и лечение осложнений периода цитопении;
  • 6) профилактика и лечение поздних осложнений.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОКАЗАНИЙ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЙ

Наиболее частыми показаниями к ТКМ/ТСКК являются онкогематологические и гематологические заболевания (лейкозы, злокачественные лимфомы, апластическая анемия, врожденные иммунодефициты и нарушения метаболизма).

Чаше всего ТКМ или ТСКК проводится во время полной ремиссии (ПР), частичной ремиссии (ЧР) или при рецидиве опухоли, чувствительном к химиотерапии. При первичной резистентности к цитостатической терапии результаты ТКМ резко ухудшаются, поэтому в этих случаях операция выполняется относительно редко.

При некоторых заболеваниях трансплантация является методом выбора (тяжелые формы апластической анемии, гемоглобинопатии, врожденных иммунодефицитов и нарушений метаболизма). В ряде случаев ТКМ/ТСКК проводится при солидных опухолях и аутоиммунных заболеваниях. Данная методика имеет возрастные ограничения: АутоТКМ/ТСКК может быть выполнена у лиц моложе 65 лет, АллоТКМ от HLA-идентичного родственника — моложе 55 лет, неродственная АллоТКМ — моложе 50 лет.

Проведение трансплантации противопоказано при:

  • 1) нарушении функции внутренних органов (почек, печени, легких, сердечно-сосудистой системы);
  • 2) активной инфекции;
  • 3) плохом общесоматическом статусе (индекс ВОЗ > I)
  • 4) резистентном к химиотерапии рецидиве солидной опухоли или
  • онкогематологического заболевания;
  • 5) рефрактерности к трансфузиям тромбоцитов.

ВЫБОР ДОНОРА

Совместимость костного мозга определяет результаты АллоТКМ. Родственными донорами считаются совместимые по системе HLA братья или сестры реципиента (сибсы). Родители и дети гаплоидентичны (имеют одну общую хромосому из каждой пары, т. е. совпадают между собой на 50%) и не могут быть донорами аллогенного костного мозга. Совместимые сибсы имеются лишь у 20-25% больных, в связи с чем в последние 10 лет активно внедряется АллоТКМ от неродственных HLA-идентичных доноров или частично совместимых родственных доноров.

МОБИЛИЗАЦИЯ, ОБРАБОТКА И ИНФУЗИЯ СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТОК

Аспирация костного мозга производится под эндотрахеальным наркозом из задних гребней подвздошной кости, при необходимости — также из передних гребней и грудины. Для этого используют удлиненные иглы типа иглы Кассирского и шприцы объемом 20 см3, содержащие гепарин. Во избежание значительного разведения периферической кровью из каждого прокола кости аспирируют не более 5-6 мл костномозговой взвеси, которую фильтруют и помещают в специальные контейнеры. В каждом контейнере подсчитывают количество ядросодержащих клеток. Для восстановления кроветворения при АутоТКМ требуется получить не менее 1,5×106 ядросодержащих клеток на кг массы тела реципиента, при родственной АллоТКМ — не менее 2х106/кг (у больных апластической анемией — не менее 3х106/кг), при неродственной АлТКМ — не менее 3х106/кг. Объем аспирируемой костномозговой взвеси составляет около 1,5 л.

Для сохранения жизнеспособного костного мозга перед АутоТКМ (между аспирацией и инфузией клеток проходит от 2-3 недель до нескольких лет) после фракционирования его консервируют в жидком азоте под защитой криопротектора (чаще всего — диметилсульфоксида).


А)

Б)

А) специальный сосуд (дюар) с жидким азотом для транспортировки контейнеров с костным мозгом
Б) извлеченный из сосуда контейнер с костным мозгом

Инфузия аллогенного, размороженного аутологичного костного мозга или СКК периферической крови проводится внутривенно, капельно после предварительного введения антигистаминных препаратов для предотвращения аллергических реакций.

ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ (КОНДИЦИОНИРОВАНИЕ)

Задача кондиционирования — обеспечить глубокую депрессию иммунной системы, а при онкологических заболеваниях и уничтожение оставшихся опухолевых клеток при умеренной токсичности для других органов и систем, а также создании условий для успешного приживления трансплантата.

Для проведения кондиционирования используются стандартные протоколы, в которых указываются дни, часы, дозы и длительность введения цитостатиков, симптоматических препаратов (антибактериальных, седативных, противорвотных и др., объем и характер инфузии), при необходимости — порядок проведения лучевой терапии. Протоколы кондиционирования различаются в зависимости от характера заболевания и типа трансплантации.

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ ПЕРИОДА ЦИТОПЕНИИ

Вскоре после окончания кондиционирования и введения СКК у больного развивается аплазия костного мозга (период отсутствия костного мозгового кроветворения), которая проявляется практически полным отсутствием клеток крови (панцитопенией) и продолжается в среднем 4 недели. Этот период опасен развитием тяжелых осложнений (инфекции, кровоточивость и т.д.).

Основную опасность в периоде цитопении представляют инфекционные осложнения, поэтому их профилактика, своевременное и адекватное лечение являются необходимым условием успешной ТКМ.

Профилактика инфекционных осложнений начинается в среднем за 2 недели до трансплантации и включает:

  • 1) помещение больного в стерильный бокс и проведение необходимых санитарно-гигиенических мероприятий (обработка кожи, слизистых оболочек и перианальной области дезинфицирующими растворами);
  • 2) подавление микрофлоры кишечника с помощью антибактериальных и противогрибковых препаратов.

Также по показаниям проводится переливание компонентов крови (эритроцитарная масса, тромбомасса, плазма).

Приживление костного мозга или СКК периферической крови констатируют по результатам анализа костного мозга. Вскоре количество нейтрофилов достигает > 0,5*109/л, а тромбоцитов > 20>

Ссылка на основную публикацию
Что такое ПМС у женщин (расшифровка) фото и обозначения (это месячные или нет)
Как облегчить ПМС? ПМС — что это? ПМС — это не болезнь, а комплекс симптомов, которые характеризуются цикличностью и тесно...
Что такое диализ общая информация и специфика процедуры
Интервью главного нефролога Москвы Олега Котенко В 3 московские поликлиники поступила вакцина против коронавируса За год работы гериатрических отделений в...
Что такое Диаскинтест и как его делают оценка результатов Красота и здоровье Статьи
Ответы от врача педиатра на 10 главных вопросов о Диаскинтесте Каждый человек слышал о таком серьёзном заболевании, как туберкулёз, но...
Что такое пневмония и чем она опасна и страшна
Пневмония (воспаление легких) УСЛУГИ (Семейный врач) ЗАБОЛЕВАНИЯ (Семейный врач) Пневмония (воспаление легких) Ревматизм Синдром хронической усталости Лечением данного заболевания занимается...
Adblock detector